猫慢性歯肉口内炎の治療②｜抗ウイルス治療について

※ 本記事は、2022年に海外で公開された原文をもとに、日本語版として再掲載しています。

抗ウイルス治療は、口内炎の治療全体の中で、どのような役割を担うのでしょうか。原文では、猫カリシウイルス（FCV）の性質を理解したうえで、免疫応答への働きかけと、ウイルスの増殖を阻害する方法を分けて考えています。

第2篇では、この抗ウイルス治療の考え方を取り上げます。ウイルスの構造や変異、持続感染から、原文で紹介されている薬剤、検査で確認する点、治療期間の捉え方へと、順に読み進められるように整理しました。

FCVを理解することから

猫カリシウイルス（FCV）は、猫に感染するウイルスの中でも、かなり詳しく研究されているウイルスです。細胞培養で増殖させることができるため、マウスノロウイルスとともに、カリシウイルス科の研究モデルとしても広く利用されてきました。

猫カリシウイルスに対する治療方法

猫カリシウイルスに対しては、さまざまな段階を標的とする方法が研究されています。

1. ウイルスの細胞への侵入を阻害する方法

FCVが宿主細胞に結合する際には、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する受容体、fJAM-A（旧称JAM-1）が関わります。この受容体との結合を妨げる方法や、細胞内のエンドソームの酸性化を抑え、脱殻とウイルスRNAの放出を阻害する方法があります。※14

2. ウイルスRNAを標的とする方法

PPMOなどのアンチセンス分子を使い、ウイルスRNA上の特定の配列に結合させることで、増殖に必要なタンパク質の合成を妨げます。※15

3. T細胞などの免疫応答を促進する方法

ウイルスに感染した細胞を排除する働きを支え、感染の制御を促します。

4. ウイルスの複製を阻害する方法

RdRp（RNA依存性RNAポリメラーゼ）など、ウイルスの増殖に必要な仕組みに作用する薬を使い、体内での増殖を抑えます。

効果的な治療アプローチ

これらの中でも、治療で重視しているのは、「T細胞の応答を支えること」と「ウイルスの複製を阻害すること」です。

免疫応答に働きかける方法には、次のようなものがあります。

1. インターフェロンの使用

細胞の抗ウイルス応答を誘導し、免疫系による感染の制御を支える方法です。

2. HPK1を標的とする方法

HPK1は、T細胞の応答にブレーキをかける働きを持つキナーゼです。その働きを抑えることで、間接的にT細胞の応答を促進する方法が研究されています。※16

一方、ウイルスの複製を直接阻害する方法には、次の2つがあります。

1. 3C様プロテアーゼ阻害薬の使用

ウイルスのタンパク質前駆体の切断・加工を妨げ、増殖に必要なタンパク質が正常に働けなくなるようにします。※17

2. RdRpに作用するヌクレオシド類似体の使用

薬の活性型が、RdRpによって新しく合成されるウイルスRNAに取り込まれ、RNA鎖の伸長を妨げたり、複製エラーを誘導したりすることで、増殖を抑えます。※18

治療方法を深掘りする前に、カリシウイルスがどのようなウイルスなのかを理解しておきましょう。

カリシウイルスの構造と変異

猫カリシウイルスは、脂質のエンベロープを持たない、球状に近いRNAウイルスです。ウイルスの外側を覆うカプシドは、180個の主要カプシドタンパク質VP1から構成され、そのほかに少量のVP2も含まれています。※19 遺伝情報は、一本のプラス鎖RNAにコードされています。

FCVには、3つのオープンリーディングフレーム（ORF）が存在します。RNAの複製過程ではエラーが生じやすく、変異が蓄積することで、高い遺伝的・抗原的多様性が生まれます。持続感染した猫の体内でも、ウイルスの変異が積み重なっていくことが確認されています。※20

こうした変化を考えるうえで、重要なのが次の2つです。

1．カプシドタンパク質の変化に伴うエピトープの変化

エピトープとは、抗体が認識する抗原上の部位です。抗体の抗原結合部位であるパラトープと適合することで、抗体は標的に結合できます。

しかし、ウイルスの変異によってエピトープの形や性質が変わると、それまでの抗体が十分に結合できなくなることがあります。

このため、猫カリシウイルスのワクチンによる防御にも限界があります。一方で、異なる株に対する交差免疫がまったくないわけではなく、猫の実験感染研究では、ワクチン接種後に異なるFCV株への細胞性免疫応答が認められています。※21

2．ウイルス株の細胞指向性の変化

通常、猫カリシウイルスは口腔や上気道の粘膜細胞に感染し、水疱や潰瘍を形成して、細菌による二次感染が起こりやすい環境をつくります。

株によって感染する細胞や病変の広がり方が異なると、次のような病態が現れることがあります。

• 下気道に感染し、肺炎などの呼吸器疾患を引き起こす
• 関節の滑膜などに関わり、関節炎や跛行を引き起こす
• 皮膚を含むさまざまな臓器に病変が広がり、強毒全身性猫カリシウイルス感染症を引き起こす

強毒全身性FCV（VS-FCV）による各地のアウトブレイクでは、原因となった株がすべて同じ系統だったわけではありません。異なる遺伝的背景の株が、独立して強い病原性を獲得した可能性が示されています。※22

同じ猫でも、感染が続く中で、症状の現れ方が変わることがあります。例えば、口内炎として始まった後に呼吸器症状が現れ、さらに関節の炎症による跛行がみられるようなケースです。

変異によって抗原性が変わると、それまでのウイルスに対して形成された免疫が、新しい株を十分に認識・制御できなくなることがあります。こうした免疫からの逃れやすさは、感染が長引く理由の一つになります。

持続感染と、集団全体への対応

ヘルペスウイルスとは異なり、FCVの長期的な存在は、神経細胞内に潜伏したウイルスが再び活動する、という仕組みではありません。

FCVでは、感染が持続し、症状が落ち着いた後もウイルスを排出する状態が問題になります。排出の仕方も一様ではなく、比較的持続して排出する猫、間欠的に排出する猫など、個体によって違いがあります。※23

一部の動物には、生まれつき感染しにくい性質があります。例えば、特定の組織血液型抗原（HBGA：Histo-Blood Group Antigen）は、カリシウイルスが宿主細胞に結合するのを妨げることがあります。

一方、感染後に長期間キャリアとなる猫もいます。持続的にウイルスを排出する個体、環境中でのウイルスの生存、そして抗原変異による免疫回避が重なることで、多頭飼育環境では感染が維持されやすくなります。

そのため、集団内でFCVの感染が続いている場合には、症状が出ている猫だけでなく、同居する猫全体について感染の可能性を考える必要があります。ワクチン接種歴があることや、目に見える症状がないことだけでは、感染していないとは判断できません。

FCVへの対応は、個別の感染猫だけで完結させず、集団全体を見て進めることが重要です。陽性が確認された猫の治療だけでなく、同居猫の評価、再感染の防止、生活環境の管理も含めて考えます。

T細胞の応答を支える方法

インターフェロンは、細胞に抗ウイルス状態を誘導し、免疫系による感染の制御を支えます。

治療中に好中球が減少することもありますが、大幅な減少がみられた場合には、そのまま投与を続けるのではなく、投薬内容を見直し、必要に応じて好中球の回復を支える対応を行います。

一方、HPK1を標的とする化合物には、ZYF0033や、関連するSS44、SS45、SS47などがあります。HPK1の阻害や分解を通して、T細胞の応答を間接的に支えるという考え方です。ここでは、免疫応答に働きかける仕組みの一つとして紹介しています。

これらの化合物では、免疫応答への作用だけでなく、毒性や安全性にも注意が必要です。

実際の治療で重視しているのは、インターフェロンです。価格はやや高めですが、すでに臨床で使用されている製剤があり、使用経験や入手のしやすさという点でも利点があります。

インターフェロンの効果と限界

インターフェロンには、ウイルスの増殖抑制や症状の改善が期待できます。ただし、それだけでウイルスを完全に排除できたかどうかは、別に確認する必要があります。

猫博士が治療法を検討していた段階では、連続使用が21日を超えると、効果が低下するケースが観察されました。これは、そのときに用いた治療条件での観察です。

この経験を踏まえ、Wik’s Protocolでは、インターフェロンを初期の2サイクルで使用します。治療の早い段階でウイルス量を抑え、その後のウイルス複製を阻害する治療を、より効果的に進めるためです。

同じ薬を漫然と続けるのではなく、症状と血液検査の変化を見ながら、使用する時期と期間を判断します。

ウイルス増殖を阻害する方法

ウイルスのタンパク質加工を標的とする方法として、3C様プロテアーゼを阻害する治療があります。猫博士では、ニルマトレルビルなども、症状に応じた補助的な治療の選択肢として検討しています。

猫カリシウイルスは遺伝的多様性が高いため、薬剤への反応や耐性化にも注意しながら、使用期間と治療内容を判断します。

例えば、リンパ球形質細胞性歯肉口内炎（LPGS）や、強毒全身性カリシウイルス感染で症状が重い場合には、短期間の使用を組み込み、粘膜の損傷や二次感染につながる病勢を速やかに抑えることを目指します。

ウイルスの排除を目指す治療

ウイルスの排除を目指すうえで、治療の中心に置いているのが、RdRpに作用するヌクレオシド類似体です。

その中で、猫博士が重視しているのはモルヌピラビルです。

モルヌピラビル（EIDD-2801）は、NHC（EIDD-1931）のプロドラッグです。体内でNHCに変換された後、細胞内でリン酸化され、活性型のNHC三リン酸（NHC-TP）になります。

NHC-TPがウイルスRNAに取り込まれると、そのRNAを鋳型として複製する際に誤りが増え、感染性のあるウイルスをつくる能力が低下します。

FCV感染猫を対象とした症例研究でも、モルヌピラビル投与後にウイルスの排出が停止し、歯肉炎や歯肉口内炎が改善した例が報告されています。※24

耐性化の起こりにくさも、この薬を重視する理由の一つです。NHCについては、コロナウイルスを用いた継代実験で、高い耐性を獲得しにくいことが示されています。※25

ただし、症状が軽くなったことと、ウイルスの排出が止まったことは、同じ観察項目ではありません。治療中は、口腔内の変化と検査結果の両方を確認していきます。

注意すべき副作用と、その対応

FCVの治療では、GC376、アズブジン、ニルマトレルビル、GS-441524なども、症状に応じて補助的な薬剤として検討することがあります。薬剤への反応や耐性化を考慮し、単一の薬を漫然と続けるのではなく、治療経過に合わせて組み合わせや投与期間を判断します。

インターフェロンでは、長期連続使用に伴う白血球数の変化に注意が必要です。症状を早期に緩和する働きを活かしながら、前述のように治療初期のサイクルで使用し、血液検査の推移を確認します。

モルヌピラビルの継続使用でも、白血球、特に好中球の減少が起こることがあります。猫を対象とした臨床研究でも、好中球減少が記録されています。※26 投与量と投与期間の両方を考慮し、血液検査で変化を追う必要があります。

好中球が大幅に減少した場合には、投与量や投与間隔、一時的な休薬の必要性を評価し、原因や状態に応じて、白血球の回復を助ける薬剤などを併用します。治療の効果を保ちながら、感染に対する防御力も維持するためです。

治療終了後も、白血球数が実際に回復しているかを確認します。

ウイルスを抑えることだけに目を向け、感染と戦う免疫細胞を減らしすぎてしまっては、治療全体のバランスが崩れます。比較的長期間にわたって薬を使用する場合には、定期的なCBC（血球計算）検査を行い、白血球総数だけでなく、好中球などの絶対数も確認することが重要です。

治療期間の目安

猫博士では、2022年に、74日間を基本の治療期間として設定しました。一定期間の治療を行ったうえで、その後の経過も観察するための基準です。

ただし、74日間治療すれば、すべての猫でウイルスが排除されるという意味ではありません。実際には、74日間の治療後もFCVが残存している猫が少なからずいます。

そのため、治療終了の判断は、日数だけでは行いません。口腔内の潰瘍や赤み・腫れがどの程度改善しているか、症状の再燃がないか、ウイルス検査を含む検査結果がどう変化しているかを、合わせて判断します。

なお、FCVの長期排出を扱った文献では、過去の実験感染研究について、「感染30日後には多くの猫が排毒しているが、75日後には持続感染している猫が約半数になる」と紹介されています。

この75日は、感染後の経過を調べた時点であり、「75日ごとに排毒を繰り返す」という周期ではありません。また、猫博士が設定した74日間の治療基準とは、別の話です。

FCVの治療では、FIPの経過観察で参考にされるグロブリン値のような血液指標だけで判断するのではなく、口腔内の症状、全身状態、検査結果を合わせて評価する必要があります。

74日という日数は、その経過を確認するための目安です。最終的には、その猫の中で何が改善し、何が残っているのかを見て、治療の継続や終了を判断します。

おわりに

原文の抗ウイルス治療で繰り返し述べられているのは、薬を使った日数だけで結論を出さず、口腔内の変化、検査結果、免疫細胞への影響を合わせて経過を見るという姿勢です。症状の改善と、ウイルスの排出状況の変化も、同じこととして扱わないように整理されています。

抗ウイルス治療は、このシリーズで取り上げる三つの側面の一つです。次の抗炎症治療編では、痛みや炎症への対応を、治療全体の中でどのように位置づけているのかを見ていきます。